本季延续《西行纪》前一季剧情，讲述了唐三藏与师徒四人取得奇经交予天宫的十六年后，为了心中正义，再次集结成“西行小队”，重新踏上“还经”之路的故事。
天才脑科学家白月魁为救恩师霍恩进行了脑移植术，却不想霍恩受到西弗残存意识的影响......琼斯盗取了天使再生剂注射到19号实验体上引起了一系列异变。同一时间，久川市因为瘟疫感染变成了一片人间炼狱，市长白靖宇和人工智能ASH为了抵御联盟的入侵誓死不降，却不想等到一切尘埃落定之时，真正的末日却来临了
